人能否让衰老的细胞重新工作？一支注入眼内的实验性基因疗法，把“返老还童”从想象推到了人体试验现场。
抗衰老的讨论里，细胞再生常被想象为长出新的组织。现实中的另一条路径，是让尚存活却已经失灵的细胞重新工作。眼部结构相对清晰，视功能又可反复测量，因此成为细胞重编程疗法的先行试验场。
近日，美国生物技术公司 Life Biosciences 公布了 ER-100 Ⅰ期临床数据。首批 3 名开角型青光眼患者接受眼内注射并服药，第 56 天有 2 人出现视野改善迹象，3 人均未报告严重不良事件。
据 Life Biosciences 介绍，ER-100 是首个进入人体试验的细胞部分重编程疗法。这项研究开始在患者身上检验治疗的安全性及潜在视功能获益。不过，这些变化能维持多久，还需要更长时间以及更多的样本进行验证。
Life Biosciences 成立于 2017 年，由哈佛大学医学院遗传学教授大卫·辛克莱（David Sinclair）共同创立，主攻细胞功能恢复。ER-100 是其核心临床项目，拟用于开角型青光眼和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。公司今年完成 8,000 万美元融资，用于推进试验及后续研发。
失灵细胞能否重新工作？
青光眼造成的视野缺损，关键在于视网膜神经节细胞及其通向大脑的神经连接持续受损。
患者初期可能只是看不到周边某些位置的光点，病变逐渐扩大后，日常行走、阅读和辨认环境都会受到影响。已经死亡的神经节细胞难以自然补回，这使视功能恢复格外困难。
图 | 视神经病变示意图（来源：Life Biosciences 项目介绍）
然而，现有药物、激光和手术主要通过降低眼压延缓病程，对已经形成的视野缺损缺少有效的恢复手段。眼压升高是重要危险因素，但一些患者的眼压处于正常范围，视神经仍可能受损。
ER-100 的研究目标由此落在尚存活的神经细胞上。根据临床试验登记，这项研究计划招募最多 18 人，其中 12 人患开角型青光眼，另 6 人患非动脉炎性前部缺血性视神经病变。后者常因视神经供血不足突然出现视力损失。两类患者按不同队列接受研究，首批披露的数据只来自青光眼患者。
具体来看，首批 3 人接受最低剂量。医生将 ER-100 注入一只眼睛的玻璃体腔。药物以腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）为载体，把编码转录因子的遗传指令送入眼内细胞。局部给药也方便医生观察眼部反应。
注射之后，患者每日口服多西环素，计划持续 8 周。这种常见抗生素在试验中承担开关作用，服药时启动相关因子的表达。研究人员还安排口服激素逐渐减量，以抑制病毒载体可能引发的眼部炎症。
这套操作借用了细胞重编程研究的思路。山中伸弥曾利用四种转录因子，让成熟细胞回到可重新分化的状态。ER-100 选择其中三种，希望调整受损细胞的基因活动，同时维持它作为视网膜神经节细胞的身份。
三种因子中的第一种是八聚体结合转录因子 4（Octamer Binding Transcription Factor 4，OCT4），第二种是性别决定区 Y 框转录因子 2（SRY-Box Transcription Factor 2，SOX2）。第三种为克吕佩尔样因子 4（Krüppel-Like Factor 4，KLF4），三者合称 OSK。另外，研究团队剔除了与细胞增殖密切相关的第四种因子 c-Myc。
所谓“部分”，指研究者希望改变细胞的工作状态，却不让它彻底失去原有身份。年龄、疾病和损伤会影响哪些基因活跃、哪些基因沉默，这类调控变化属于表观遗传变化。调整这套调控规则，被认为可能让仍然存活的细胞恢复部分功能。
这一思路的关键前期证据来自小鼠。辛克莱团队 2020 年在《自然》发表论文，报告三种因子在小鼠视网膜神经节细胞中改变了与衰老相关的基因表达，并促进视神经损伤后的轴突再生。青光眼模型和老年小鼠的视觉功能也出现改善。
进入人体后，试验首先观察治疗能否被患者耐受。登记方案将新出现或加重的不良事件列为主要指标，同时记录眼压、视野、最佳矫正视力等变化。研究人员也会采集眼部和全身样本，跟踪药物相关反应。
28％ 测点改善说明什么？
公司 10 月公布的结果覆盖给药后第 56 天。首批 3 人没有报告剂量限制性毒性、特别关注的不良事件或严重不良事件。研究中出现的其他不良事件，被公司归于注射操作、激素使用或既往病史。
在安全性结果之外，公司还披露了汉弗莱视野检查的变化。检查时，患者注视固定位置，对视野不同位置闪现的微弱光点作出反应。检测结果显示，3 人中有 2 人在第 56 天的一部分测点上，对光的敏感度有所提高。
按照公司披露的数据，这两名患者各自至少有 28％ 的视野测点改善超过 4 分贝。28％ 是测试位置的比例，4 分贝是这些位置感光阈值的变化。通俗地说，一些原本较难察觉的光点，在复测时变得更容易被看到。
视野检查记录的是周边与中心不同位置的感光能力，读视力表测量的则主要是中央视觉清晰度。要进一步判断两名患者视功能变化的幅度和范围，还需要完整视野图、平均视野变化、最佳矫正视力及改善测点的具体位置，而公司此次未披露这些信息。
此外，解读这些测点的变化，还需结合试验设计。ER-100 Ⅰ期研究采用开放标签方案，没有同期对照组。视野检查又需要患者持续注意并主动回应，复测结果会受身体状态和熟悉程度影响。研究者还需要重复检查，确认改善出现在相同位置，并观察停用多西环素后能保持多久。
数据安全监察委员会已建议提高下一组青光眼患者的剂量。按照公司公告，剂量将从 2×10¹¹ 个载体基因组升至 6×10¹¹ 个，为首组的 3 倍。此后，研究人员可以比较不同剂量的眼部反应和视功能变化。
登记方案安排受试者接受最长 5 年随访，前 6 个月的到院检查最为密集。眼内注射后的炎症、免疫反应和视功能变化都要持续记录。这种给药方式一次完成，却需要较长时间来判断安全性及效果的持续时间。
下一组患者即将接受更高剂量，而 ER-100 走到这一步之前，Life Biosciences 已围绕载体制备、表达控制和动物评估开展了多年工作。公司把这一路线称为细胞部分表观遗传重编程，ER-100 是该平台率先进入临床的产品。
图 | ER-100 临床前证据（来源：Life Biosciences 项目介绍）
为进一步评估这一方案在更接近人类的动物模型中的表现，研究团队在申请人体试验之前还开展了非人灵长类动物研究，观察三种因子的受控表达、细胞变化和视觉功能。这些结果与早期小鼠研究一起，构成了确定人体给药方案的前期依据。
获准临床，融资8,000万美元之后
今年 1 月 28 日，Life Biosciences 宣布，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）允许 ER-100 开展人体试验。
公司所获许可对应新药临床试验申请（Investigational New Drug，IND）。研究人员据此依照方案，评估受试者对眼内给药的耐受性及潜在视觉获益。
这一许可针对临床试验，药物上市还需后续阶段的安全性与疗效评价。一期研究的主要任务是记录不良事件，并探索合适剂量。视野改善作为同时收集的功能指标，可以为下一步研究提供方向，但临床决策还要依赖更完整的数据。
进入人体试验后，临床推进离不开持续的资金投入。公司 4 月披露完成 8,000 万美元融资，称这笔资金预计支持运营至 2027 年下半年，包括完成 ER-100 Ⅰ期试验，并推动其他部分重编程项目。公告没有披露分配给 ER-100 的具体金额。
除评估 ER-100 的安全性和潜在疗效外，眼部项目也是公司检验平台能力的第一站。局部给药便于观察反应，视野、视力和眼部影像可在随访中反复记录。至于其他器官，公司公开谈及扩展研究的计划，已公布的人体数据目前仍仅限于这 3 名青光眼患者。
试验登记预计主要研究阶段于 2027 年完成，长期随访延续至 2032 年。这些时间属于研究计划，后续还要经过受试者招募、剂量递增和数据整理。非动脉炎性前部缺血性视神经病变患者的治疗结果尚未公布。
接下来，细胞部分重编程能否在人体内带来稳定的视功能改善，要看两名患者的测点变化能否在停用多西环素后维持，以及整体视野、视力表读数是否也出现变化。这些结果将决定 ER-100 的早期信号能否成为可重复的临床证据。
参考资料：
https://www.lifebiosciences.com/life-biosciences-announces-first-in-human-data-from-ongoing-phase-1-trial-evaluating-er-100-in-optic-neuropathies/
https://clinicaltrials.gov/study/NCT07290244
https://www.lifebiosciences.com/life-biosciences-secures-80-million-series-d-financing/
https://www.lifebiosciences.com/life-biosciences-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-er-100-in-optic-neuropathies/
排版：胡莉花
注：封面/首图由 AI 辅助生成
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